药厂工艺管道安装技术要求

1、概述

良好的管道工艺是所有固体制剂系统或生物制剂系统装置成功运行的基本条件。所有系统均由工艺设备和管道所组成，它们必须能够完成充分排污、彻底清洁、完全杀菌消毒才满足制药产品的生产需求。在过去的十年里，先前一些项目显现了众多的优势，减少了延迟，提高了工艺管道安装的效率。

以阿斯利康药业（中国）有限公司三条制粒生产线项目执行为例。该生产线包括氮气管道系统、CIP在线清洗管道、WFI喷水清洗管道、排水管道、纯化水管道、产品锅清洗消毒蒸汽管道、蒸汽冷凝水管道以及压缩空气管道等公用介质的安装连接。

该项目须由业主事先计划，协调设计工程师、项目经理、安装经理、第三方QA负责人、验证团队等相关人员互相协同配合完成。

在开始建造施工前，业主须对所需系统及其功能有非常清晰的理解。可以通过计算机模拟，召集各专业工程师和各个供应商，帮助他搞清楚各个细节方面的工作。机械安装承包商已大大提高了他们在管道安装方面的制造技术。现在他们有更好的生产流程，更小的焊接“切口”，这些相关记录文档可以提交给FDA认证，使其工作效率变得更有效。

在一定程度上归因于自动焊接的广泛应用和安装承包商对SOP标准操作程序的理解。这些书面SOP程序要求每一个焊接人员都遵循相同的步骤，以相同顺序处理材料、切割和管道焊接前的最终处理，内部充高纯氩自动焊接等。

2、定义用户空间

为阿斯利康委派的是一位高级项目经理KennethBorchLarsen，他一开始为项目定义了用户使用空间，通过使用软件对空间进行计算机模拟，将完工后的空间及配套情况精确地呈现出来。而最终用户最关心的是高清洁度区域的外观。他有一种非常明确的、可见的区域划分，包括灌装套件、配料区域、零部件准备区域、零部件加工修改区域等等。并且巧合的是，这些恰好是高比例的工艺管道区域。

一旦确定了设备在这些区域内的安装位置，工程师便将注意力集中在如何得到空间的使用率上。通过计算机模拟，能让访问者（工程师或操作人员）真实感受打开门进入这个设计的区域，观察安放在此处各种的设备。由此，便可估量通道的尺寸，以保证每个设备间有足够的通行空间。此外，工作空间必须宽敞、干净，所有设备物件规整有序。

这条固体制剂生产线项目有20间100至1万级不等的洁净室。水槽的数量和位置及使用点必须事先详细说明，并安排好高效空气过滤器、HVAC、温度控制器及管道的编排。为避免管道和风管的死角或无序的排列，还须指明相应的预留空间。电脑模拟不但可以作为向导，为书写工作具体计划提供足够的细节，同时还能将设计变更降到最低。若一个特殊的工艺面板的电脑图纸能显示出管道上阀的准确位置，便可以帮助安装经理提供非常有用的指导。在一个简单的项目中，使用计算机模拟，不但可以节省近10%的项目成本，而且还能帮助业主得其所需。

3、承包商

承包商主要从事生物制药或固体制剂工业的项目建设，他是建筑设计公司、最终用户、施工团队的联络人。Jonas.Nilsson是这个项目的项目主管，他的任务主要是监督整个项目的进行。承包商要为安装准备好主要文件，这些文件被业内人士称为CQP。CQP由一套成文的SOPs程序和控制施工流程的指导方针组成。该程序包含文档编辑、系统和设备测试文件以及移交包需求。

编写的程序必须要保证制药设备的重要系统和部件能按规定技术参数安装，同时还要将具体安装参数记录下来，以确保当前的操作规范（cGMPs）符合美国食品和药品监督管理（FDA）的要求。

FDA不会告诉人们如何制造设备，但会检查所有编制的文档是否正确，而且告诉人们怎么检查所有文档的正确性。最终用户及他们的验证人员和质量评估人员必须证明他们是符合21CFR211.65段（a）文字的要求。这段文字陈述如下：“制造的设备要保证其部件接触表面、生产用料或药品不会发生反应、添加或吸附，防止生产出的药品其安全性、同一性、强度、质量或纯度超过官方或其他条例的规定。”若提交给FDA认证机构的任何文件被发现有不符合规定的地方，那么FDA认证机构将追溯问题的根源，直到把问题给解决为止。

4、现场安装负责人

项目经理KennethBorchLarsen说过，在完美的世界里，他只需向供应商说明需要工艺管道安装，便可以按照标准甚至是他所想的方式进行管道安装。但这个世界并非完美，他必须与供应商联系，了解他们的价格水平和专业技术水平。这个项目的现场安装负责人，之前为Socar公司服务过，是被认可的首席负责人，他的工作主要是设计辅助和项目协调与执行。他的焊接工人在使用自动焊接设备方面有着非常丰富的经验，这些工人对所需要的系统要达到的要求，如何做等轴，如何以最好的方式支撑管道都非常熟悉。工厂建成以来，合适的管道支撑变得尤为重要，它必须达到抗4级地震区域的要求。

5、IQD移交程序包

在管道安装第一阶段施工的准备工作中，安装负责人会为每个系统准备一个IQD移交程序包，以便连接工业废水、清洁蒸汽等。每个程序包包含工作范围报表、项目人员清单及他们的执业证书、焊接工作的证明、焊工从业资格证书、焊接工艺评定及按照美国机械工程师协会（ASME）Ⅸ章节关于锅炉和压力容器规范进行的流程条件记录。同时还包括焊接设备合格证、材料的收货检验记录、每个管道的轴测图、净化材料的合格证和各种不同组件系统的压力测试报告。

焊接系统包括样样记录、焊接记录、管道内窥镜记录和酸洗钝化处理流程及认证。在IQD移交程序包最后，客户自愿签收移交程序包。

安装负责人将建筑师设计的二维工程图纸转化为三维等轴施工图纸，然后验证其图纸的可行性。一般负责人都必须获得当地的许可才能施工。

6、自动焊接

在过去的十年中，在生物制药系统中，自动焊接的应用高速增长，目前几乎替代了所有的手工焊接。查尔斯·坎贝尔博士在近期举行的ASMEBPE标准会议上指出生物制药装置的管道安装焊接99%采用的是自动焊接。这是BPE标准要求，若采用手工焊，必须经过业主的许可，还要使用管道内窥镜检验制作的管道内部。

在卫生级的生物制剂项目中常使用的焊接设备是自动GTA焊接设备。这个工艺流程主要是在惰性气体氛围中，由焊接枪头在钨极与焊缝之间发出弧光，将管道或配件固定在原来的位置，而枪头上的电极通过转子在接缝处的周围移动来完成的。将焊接参数如焊接电流、电极移动速率及脉冲时间编入微处理器控制电源，并储存不同尺寸的管道或部件的焊接程序或流程，而且还须将该流程打印出来归集到焊接资格认证文档中。焊缝要求其外形要与管道的切口外形一致都是圆形，且无裂纹。

自动焊接的目的是实现从焊缝到焊缝的高度重复性，这不仅仅要得到高效率，更是要尽可能地提供最佳质量体系。一方面，自动焊机执行焊接参数命令完成一次次高精度焊接，另一方面，还需要安装负责人和他的焊接人员能够控制好影响焊接稳定性的其他因素。这些焊工必须接受该设备的专业培训，精通每一种管道焊接流程程序，知晓如何处理焊接过程中的热循环的变化。安装负责人还要开发标准操作程序（SOPs），详细地叙述自动焊接流程的各个方面。

7、标准

AZ公司雇佣了第三方QA公司来检查自动焊接质量。除了依照ASMEIX章节和B31.35进行核实，检查人员还要通过视觉观察焊缝是否符合ASME生物制剂设备的标准（BPE-2002）。BPE标准最早于1997年发布，2002年修订，是第一个为生物制药工业特别推荐自动焊接使用的标准。

在尺寸和公差方面，为提高自动焊接的相容性，BPE标准对壁厚、配件及其他生物设施焊接末端的椭圆度等的适用范围也作了相关的说明。由于焊接电流大致与壁厚成正比，即每0.001英尺厚壁对应1安培电流，这样，即便是千分之一英尺的变化都可能会影响焊缝的渗透力。焊缝的垂直度也要控制好以防产生显著的裂纹。另外，要保证焊接零部件相互匹配、排列整齐。

在洁净度要求较高的生物制药工业应用中，常用材料主要是316或316L不锈钢。对于焊接，含碳量较低的316L不锈钢是最佳的材料，因为含碳量高的材料，在焊接过程中，碳原子更易迁移至晶界处与附近的铬原子结合析出碳化铬沉淀，而使热影响区晶界上的铬含量降低造成晶间腐蚀。然而，由于碳化铬的形成也是依赖于时间和温度的，因此，相比手工焊接，自动焊接更能精确控制热输入，降低碳化铬析出物的产生。

为保证焊接质量，BPE标准的DT部分要求用于焊接的零部件及焊缝末端处的316L不锈钢材料其含硫量要控制在0.005～0.017Weight%范围内，这与ASTMA270S-2制药等级管道材料所要求的含硫范围相同，且与AISI质量指标（0～0.03wt%）形成对照。而不锈钢中金属化学反应过程中形成的热循环变化，直接影响着焊接质量，这也是导致焊接不相容的主要因素之一。采用这个硫含量限制的标准，可以消除加工中的一些不确定因素，从而大大提高了自动焊接的相容性。

当材料运达施工现场时，安装负责人要检验材料是否合格记录表，然后再由第三方QA人员检验并记录。ASMEB31.3管道工艺第六章很好地区分了检查和检验的定义，“检验”适用于业主检验员或检验员的代表为业主履行职能，而“检查”则指厂商、制造者或安装工，在这里就是指安装负责人（QC）执行质量控制的行为。至于焊接的条件则在BPE标准材料连接部分有详细的说明。

8、安装

在工艺管道系统安装期间，自动焊接人员必与质量检验员紧密合作。焊接作业时，检验员必须在现场及时地检验每一道焊缝，否则，一旦整个体系完成，就无法用纤维内窥镜镜检测所有的焊缝。产品接触表面的焊缝必须符合ASMEBPE-2000标准中材料连接部分的视觉标准。定这个标准主要是为确保焊缝表面无微生物生长，以免污染整个系统。比如，未渗透的焊接裂缝中往往有细菌生长，即便是通过清洁系统处理也无法完全清理。焊接内表面凹陷或不对齐易妨碍管道的排水性，造成清洁问题。因此，业主和负责人必须事先根据AWSD18.1/D18.2.8比色图定好自动焊接颜色变化的可接受程度。焊接中由于氧化消除不完全而产生的变色和热影响区，会降低系统的耐腐蚀性，任何一个未被检测到的焊接缺陷都会导致整个系统被污染，这样不但违反了21CFR211（a）的标准，还需付出更高的代价去纠正。

当一位有资格的焊接人开始工作时，首先接通自动焊机电源，然后确定所要焊接管道或其他配件的尺寸，以此来选择合适的焊接头、安装管夹及钨电极的长度。然后，通过选择合适的电源转速，调整焊接头。在这个过程中，常用高纯氩气充焊接头，这样既可以保护管道的外部，同时也净化了管道内部。

9、样件

在进行焊接之前，焊接人员必须先制作焊接样件，样件的材料要与所需安装的配件材料相同。虽然316L不锈钢的含硫量严格控制在BPE范围内，但是在电流变化引起的不同加热变化中，仍然会造成焊接渗透的变化。因此，一个成功的样品可以向检验员证明机械的合理装配、焊工的熟练操作。

当天第一件样件被称为“试样”，焊工会以此样件作为“试样”的参考。试样焊接必须生成真实的焊缝连接，而不是仅在管道表面形成焊珠，这样才能确定该设备和操作的合理性。焊接完后，焊工要用不锈钢刷子去除外部的氧化层、毛刺及试样末端的锐边，然后将样件交给检验员检测。

10、标准样件质量评定表

每一个焊接样件不管是好是坏，都必须记录在焊接样件日志中。焊样通过所使用的机器设备区分标识，在这个项目里采用标签A或B标识，上面标有试样焊接编号，比如：SWA001、日期、焊接人员的编号。焊接时间、日期、材料热处理炉号、氩气证书、轨道焊机的焊接头、电源编号等都需要记录，并且还要通过检验员的验收。所有这些信息都要与安装负责人的焊接程序相关文件相互对照。如果出现电源改变、功率耗损、净化设置更改或焊接人员变动等情况就有必要例行试样检测。另外，在焊接产品被拒时，还要再次对试样进行全面检测，合格后才能进行下一步流程工作。

11、台式焊接

一旦样品获得批准后，焊接人员便做好产品焊接的准备。这时，他需要决定是用台式焊接还是用现场焊接，是将洁净管道内部连接到系统中去还是仅仅进行零部件的预制焊接。台式焊接主要应用于事先在现场预制的长度大于20英尺的排气套管保护区内。这个排气套管可以包含多达三台可弯180°或两台可弯90°弯头，以便安装内窥镜。BPF标准要求能100%目测到焊缝的外表面，并且能观察到至少20%的焊缝内部或连接边缘。这种内窥镜灵活性强，又被称作为纤维内窥镜。

安装负责人有责任知道切断管道长度，以保证制作好的排气套管能恰好放入轴测图上所标的精确位置。将焊接末端切开，形成一个方形焊接对接口，用虎钳夹住零件，使管道朝着ISO标准要求的0.6°倾斜，这些都是焊接前的手工点焊。在点焊时，必须进行充入洁净的高纯氩气，以防止氧化而造成自动焊接的焊缝无法完全熔融。不完全的点焊是造成焊缝不合格的主要因素。

排气管上所有的焊缝都需检验员经内窥镜检测合格后，才能进行装配。在现场可以使用水冷焊接头，以允许高负载焊接，提高生产效率。检验前，必须用百洁布去除焊缝上的焊癍。根据SOP，洁净的管道内部仍然连接充入高纯氩气，直到它完全冷却下来。

12、现场焊接

大部分现场焊接或点焊包含排气套管焊接或排气管与长管道焊接。氩气的纯度对所有的焊接很关键，特别是现场焊接，因为焊接时必须在高纯氩气保护中进行以防止氧化，内部氩气气压不但要能够将气体送至接口处，同时还不会造成过压，因为液态熔池处的过压会引起内部凹陷甚至会吹破焊缝。在现场通过改变管道直径及与管口的距离来调节气体流量，使任何限制条件下的焊接都处在合适的气压范围中。若系统中出现分支，如蒸汽管道上的焊接，同样需要改变气流，那样的话，气流量就会变成没有分支焊接时流量的两倍。当其中的一个分支脱盖时，另一个分支的出气口处要安装一个限流器，以便将内部气压调整在合理的范围内。氧气表用来监测内部氩气气压以保证焊接的稳定性。

现场焊接必须要有计划的检验，一些中间管道的现场焊接，需要从地面拉内窥镜进行检测，管道每个转向斜率也要检查。在这个工作里，所要求的斜率为0.6°或者1%即每英尺约1/8英寸的坡度。斜面的数量可以随工作量及管道长度而变化，但要保证整个排水系统的正常运行。

焊接编号由质量管理指定，并将其记录在焊接记录表中，还要在轴测图上标注，同时还得刻在管道上。焊接日志及管道相关资料包含的信息与样品日志记录的类型一样，所有的台式和现场焊接不论检验与否都要记录在焊接日志中，而只有经过检验的焊缝是记录在内窥镜日志中的。

焊接质量是不可以被检验纳入系统中的，它仅仅和焊接设备，焊接流程（SOPs），材料和表面抛光、气体质量、切削、清洗、装配及操作者工作许可差不多。质量管理第三方能确保焊接设备能正常运行，安装负责人能按照他自己的标准操作流程（SOPs）进行操作，还有一些质量标准如BPE-2002提高业主、安装承包商及检验负责人关于完成体系预期质量水平的认识，而采用自动焊接则极大地提高了重复焊缝的质量，形成清洁度更高的管道体系。这些都是生产优异生物制药产品所必不可少的。

13、自动焊接

自动焊接被广泛地使用在设备滑道的制造上，如CIP滑道或有WFI生产蒸馏炉的滑道。滑道上的各种组件都是用相当大数目的不锈钢管道连接的，这些滑道由供应商经自动焊接装配，然后进入制药厂进行安装。当在现场安装滑道时，所有这些焊接和现场焊接都要符合同样的质量管理要求。滑道制造过程中的焊接还要经供应商检验。

14、CAD轴测图

在工作的最后，要将所有的轴测图输入电脑。自动焊接被广泛地使用在设备滑道的制造上，利用“plantNorth”，将所有分开的轴测图，编制结合成单独的文档中，并将该文档存储在CD中永久保存。

15、压力测试

管道系统安装后，在钝化处理之前还要进行压力测试。这个压力测试主要是由检验负责人监查，主要包括向管道系统充入洁净氮气或氩气，使内压达到设计压力的1.5倍，甚至更高，然后监测四个小时内的压降情况，若无压力下降，则系统是合格的，当然这还得要借助通过认证的有刻度表的计量器才能完成。

另外一种更为安全的方法是使用软水作为测试介质，向管道内部充入软水，配合使用排气阀门、进水阀门、经校验的压力表。这种方法相对比较安全，不会造成人员晕倒，最坏的情况是有泄露。

16、酸洗钝化处理

不锈钢生产流程中的热处理会使金属表面形成氧化铬膜而降低铁中的铬含量。在焊接过程中，钝化层瓦解，使焊缝和热影响区处的元素重新分布，不再生成钝化膜，这时焊缝表面的铁含量升高，而铬含量急剧降低。在系统运行之前，如果不进行化学钝化处理，系统特别是焊接点会因抗腐蚀性降低而产生铁锈。酸洗钝化的目的就是去除不锈钢表面上的游离态铁和其他阳极污染物，获得同一种钝化膜。

焊接时，要避免或去除不锈钢表面生成的回火铬氧化物和铁氧化物。即使是轻微的回火，钝化处理也不能彻底将其去除，因为钝化的影响深度只有50Å，而回火深度可达400Å甚至更高。尽管钝化会使焊缝的回火点蚀电位升高，说明钝化处理可以恢复焊接过程中下降的耐蚀性，但当在回火钝化膜处出现腐蚀时，一般会优先发生在热影响区。

通过机械研磨、硝酸和氢氟酸溶液或胶粘物的酸洗可以去除焊缝及热影响区的回火氧化物。这项处理还可以用作去除回火下面区域的金属，但可能会造成铬含量下降，在有效回复耐蚀性的同时，也会使不锈钢表面变得粗糙，因此处理后的表面还要进行抛光和钝化处理。手提式电解涂油装置可以去除回火氧化物，同时避免表面变粗糙，但也会去除金属而改变尺寸公差。

在管道安装过程中，保留管道系统耐蚀性最有效、最切实可行的方法就是要在自动焊接时充高纯氩气，这样可以阻止可见回火变色的形成，避免碳钢工具或任何其他类型的铁污染物污染系统，最后再经化学钝化处理完成流程。

钝化预处理是促成系统联机的一个关键步骤，这对阻止不锈钢系统在高温操作或刺激性氯化物环境下及使用超纯水时的腐蚀极为重要。在AZ工厂，习惯用氢氧化钠清洗溶液去除施工残骸、有机膜和表面包覆物等，还有铝、硫化物及其他污染物。在系统自动焊接安装时，常用柠檬酸、还原剂和EDTA组成的钝化剂作钝化处理，除了和硝酸或其他无机酸一样能去除游离态铁之外，还能溶解表面污染物及大部分能引起点蚀的夹杂物。钝化剂的作用是阻止铁在表面吸附，使游离铁更容易从系统被冲走。而使用柠檬酸钝化剂，不但可以使表面达到最优的Cr/Fe比，而且相比较硝酸等其他无机酸，更安全、无污染。不过，酸洗钝化处理还是无法克服在自动焊接中不恰当的充气所造成的破坏。

17、验证

AZ公司有自己的验证团队，他们对验证有一套总体规划。每个体系如WFI、CIP、蒸汽清洁等都有单独的验证草案。这个验证团队会在系统安装时进行抽查，他们会雇佣质量管理（QA）第三方直接为AZ公司服务。业主有责任与FDA合作，以确保所有的工作都是遵循当今良好操作规范（cGMP）条例的，并且有相关的文件证明。

18、风险变化

当一个设备做好时，用户便可以使用。一旦开始运行这个系统，操作者便可以找出较好的方法去做他的工作，其中可能包括管道移动，这也是一个比较典型的变化。在未来的4～5年里，这种变化设想将逐渐成为现实，这样对设备的需求也可能会改变。FDA药品及对AZ公司建立许可关系，但仍一直存在不被认可的风险，于是设备将要进行修改以生产不同的药物。他们可能需要切换某个系统去生产新的药品，或者当生产的药品需求量大时，也可能需要提高系统性能，增加产量。这就可能需要调节供水系统的流量或改变操作温度。意料之外的改变会在公用介质、供水及基础设施上产生张力。KennethBorchLarsen常常增强他的系统，使系统根据不同需求而改变。